I Chariots of the Dogs må frilanspolitiet finne Bosco, den paranoide butikkeieren som bor i gaten deres. Sammen med privatdetektiv Flint Paper finner de ut at Bosco har blitt bortført av inntrengere fra det ytre rom. Sam og Max tar naturligvis opp jakten – en jakt som tar dem med på både tidsreiser og det som verre er.
Som de tidligere episodene i Sam & Max-serien, er Chariots of the Dogs et tredjepersons pek-og-klikk-eventyr. Du må utforske en rekke merkverdige steder, hvor du settes på den ene prøvelsen etter den andre. Her er det imidlertid ikke avtrekkerfingeren eller refleksene som testes, men evnen til å tenke seg frem til mer eller mindre usannsynlige løsninger på hverdagslige (og ikke fullt så hverdagslige) problemer.